4′-chlorodiazepam – benzo… które wywołuje drgawki
W historii farmakologii istnieje wiele związków, które nigdy nie trafiły do lecznictwa, ale mimo to odegrały ogromną rolę w rozwoju tej dziedziny. Jednym z ciekawszych przykładów jest 4′-chlorodiazepam. Historia tej substancji sięga lat siedemdziesiątych XX wieku i laboratoriów firmy Hoffmann-La Roche, czyli tego samego przedsiębiorstwa, które wcześniej stworzyło diazepam, nitrazepam, chlorodiazepoksyd oraz wiele innych klasycznych benzodiazepin. W tamtym okresie badacze intensywnie analizowali zależność pomiędzy budową chemiczną benzodiazepin a ich działaniem biologicznym. W trakcie tych prac powstał związek o nazwie kodowej Ro5-4864, który początkowo miał być po prostu kolejną eksperymentalną pochodną diazepamu. W końcu istnieje wiele chlorowanych pochodnych diazepamu – na przykład lorazepam (3-HO-2′-chloronordiazepam), lormetazepam (3-HO-2′-chlorodiazepam), czy takie RC jak diklazepam (2′-chlorodiazepam). Szybko zauważono jednak, że właściwości 4′-chlorodiazeamu znacząco odbiegają od tego, czego oczekiwano po związku należącym do tej grupy. Choć na pierwszy rzut oka molekuła ta wygląda jak jedna z wielu pochodnych diazepamu, a jej struktura sugeruje, że powinna działać podobnie do klasycznych benzodiazepin stosowanych w leczeniu lęku czy bezsenności, rzeczywistość okazała się jednak znacznie bardziej skomplikowana. Ro5-4864 stał się jednym z najbardziej nietypowych przedstawicieli całej rodziny benzodiazepin, ponieważ pomimo bliskiego pokrewieństwa chemicznego z diazepamem wykazuje zupełnie odmienny profil farmakologiczny.
Dalsze badania doprowadziły do odkrycia zupełnie nowej klasy miejsc wiązania benzodiazepin, które początkowo nazwano obwodowymi receptorami benzodiazepinowymi, a wiele lat później przemianowano na TSPO, czyli mitochondrialne białko translokacyjne o masie 18 kDa. Ro5-4864 stał się jednym z podstawowych narzędzi wykorzystywanych do badania tego układu. Pod względem budowy 4′-chlorodiazepam jest niezwykle blisko spokrewniony z diazepamem. Oba związki należą do klasy 1,4-benzodiazepin i posiadają bardzo podobny szkielet molekularny. Różnica polega przede wszystkim na obecności dodatkowego atomu chloru w pierścieniu fenylowym przyłączonym do rdzenia benzodiazepinowego. Normalnie, wszelkie podstawniki prawie zawsze znajdują się w pozycji 2., co skutkuje typowymi dla benzodazepin efektów. Tutaj atom chloru umieszczono w pozycji 4. Ta pozornie niewielka zmiana okazuje się mieć ogromne znaczenie farmakologiczne. W przypadku diazepamu, delorazepamu czy wielu współczesnych RC benzodiazepin, takich jak diklazepam, głównym celem działania są receptory GABA-A. Ro5-4864 niemal nie wykazuje powinowactwa do klasycznego miejsca benzodiazepinowego receptora GABA A i zamiast tego bardzo silnie wiąże się z TSPO.
To właśnie mechanizm działania stanowi największą ciekawostkę związaną z tą substancją. Większość benzodiazepin działa poprzez nasilenie aktywności kwasu gamma-aminomasłowego, czyli GABA, najważniejszego neuroprzekaźnika hamującego w mózgu. Efektem jest działanie przeciwlękowe, uspokajające, przeciwdrgawkowe oraz rozluźniające mięśnie. Ro5-4864 praktycznie nie korzysta z tego mechanizmu. Zamiast tego oddziałuje głównie na TSPO, białko znajdujące się w błonach mitochondriów wielu komórek organizmu. Białko to bierze udział między innymi w regulacji metabolizmu komórkowego, odpowiedzi zapalnej, produkcji neurosteroidów oraz funkcjonowaniu mitochondriów. Właśnie dlatego Ro5-4864 od dziesięcioleci pozostaje ważnym narzędziem badawczym w neurobiologii i neurologii. Nietypowy mechanizm działania sprawił również, że substancja nigdy nie zdobyła popularności ani jako lek, ani jako rekreacyjna benzodiazepina. Użytkownicy oczekujący efektów podobnych do diazepamu mogliby być mocno zaskoczeni. W badaniach na zwierzętach Ro5-4864 wykazywało bowiem umiarkowane właściwości nasenne, ale jednocześnie potrafił zwiększać poziom lęku i niepokoju i – co najbardziej zaskakujące – w odpowiednio wysokich wywoływać drgawki. Taki profil działania stoi w całkowitej sprzeczności z tym, czego oczekuje się od klasycznych środków z tej grupy, więc w praktyce oznaczało to brak potencjału terapeutycznego jako środka uspokajającego, co „zaowocowało” niemalże całkowitym brakiem zainteresowania ze strony entuzjastów RC benzo.
Paradoksalnie właśnie te właściwości, które sprawiły że 4′-chlorodiazepamem nie zainteresował się żaden powazny benzożerca, zwróciły uwagę naukowców zajmujących się neuroprotekcją. W licznych eksperymentach wykazano, że niewielkie dawki Ro5-4864 mogą ograniczać uszkodzenia neuronów wywołane urazami, stanami zapalnymi oraz procesami neurodegeneracyjnymi. Badania sugerowały ochronne działanie w modelach urazów mózgu, neuropatii, uszkodzeń wywołanych ekscytotoksycznością oraz wielu innych urazów. W wielu przypadkach efekt ten wiązano z wpływem na funkcjonowanie mitochondriów oraz aktywność komórek odpowiedzialnych za odpowiedź zapalną w układzie nerwowym. Z czasem zaczęły pojawiać się również doniesienia o potencjalnych właściwościach przeciwbólowych, przeciwdepresyjnych, kardioprotekcyjnych, a nawet przeciwnowotworowych. Trzeba jednak podkreślić, że większość tych obserwacji pochodzi z badań laboratoryjnych lub eksperymentów na zwierzętach. Do dziś Ro5-4864 nie stał się lekiem stosowanym u ludzi, a jego znaczenie pozostaje głównie naukowe.
Szczególnie interesujący jest fakt, że bez Ro5-4864 prawdopodobnie znacznie później odkryto by znaczenie TSPO w neurologii. Przez wiele lat związek ten był podstawowym ligandem wykorzystywanym do identyfikacji i mapowania tych struktur w mózgu oraz innych tkankach organizmu. Dzięki niemu udało się wykazać, że tak zwane obwodowe receptory benzodiazepinowe nie są w rzeczywistości receptorami benzodiazepinowymi w klasycznym znaczeniu tego słowa, lecz odrębnym układem biologicznym związanym z funkcjonowaniem mitochondriów. Dziś 4′-chlorodiazepam na rynku praktycznie nie istnieje – w sensie, to co chińczycy wyprodukowali w 2018 i do dziś nie mogą tego sprzedać, to dalej leży gdzieś w magazynie. Natomiast substancja obecnie ta nie jest aktywnie produkowana, i marketowana jako coś nowego, bo chyba wszyscy już dowiedziei się że 4′-chlorodiazepam nie jest typowym diazepamem. Jest jednak fascynującym przykładem tego, jak niewielka zmiana w strukturze chemicznej może całkowicie zmienić działanie związku. Choć nazwa sugeruje analog Valium, w rzeczywistości jest to narzędzie badawcze, które bardziej przyczyniło się do rozwoju wiedzy o mitochondriach i neuroprotekcji, niż do leczenia napadów paniki czy problemów ze snem.
Autor tekstu: horsii
