Dekstrometadon – metadon do leczenia… depresji?
Tak jest, dobrze przeczytałeś! Metadon, znany powszechnie jako opioid wykorzystywany w terapii substytucyjnej, posiada sporo pochodnych, a jedna z nich jest obecnie w trakcie zaawansowanej fazy badań co do leczenia zaburzeń depresyjnych. Z tego artykułu dowiesz się czym dokładnie jest dekstrometadon, w jaki sposób działa, czym różni się od zwykłego metadonu, i czy ma szansę on zrewolucjonizować leczenie depresji w nadchodzącej przyszłości.
Dekstrometadon (R-metadon; Esmetadon) jest nieopioidowym antagonistą receptora NMDA, który wykazuje szybkie działanie przeciwdepresyjne. Jest on prawoskrętnym enacjomerem metadonu, który normalnie składa się z enacjomeru lewo i prawoskrętnego, z reguły z dużą przewagą lewo. Pod względem mechanizmu działania jest podobniejszy do ketaminy aniżeli do metadonu, ale badania wskazują iż mimo bycia antagonistą NMDA, dekstrometadon nie powoduje dysocjacji, nie ma potencjału nadużywania i nie wywołuje efektów narkotycznych. Dzieje się tak z następującego powodu: podczas gdy lewometadon posiada bardzo wysokie powinowactwo do receptora opioidowego Mu, niske powinowactwo do receptora NMDA, a jego główne efekty to zbiór efektów klasycznych dla opioidów (euforia, senność, uśmierzenie bólu, depresja oddechowa), dekstrometadon posiada bardzo niskie powinowactwo do receptora Mu, jest silnym antagonistą receptora NMDA, i ogół jego efektów nie przypomina tych które wywołują opioidy.
Według badań, dekstrometadon działa głównie poprzez niekonkurencyjny antagonizm receptora NMDA – blokuje receptory glutaminianowe typu NMDA, zmniejszając neurotransmisję pobudzającą. Mechanizm ten przypomina działanie ketaminy, która wykazuje działanie przeciwdepresyjne w leczeniu depresji opornej na leczenie. Uważa się, że antagonizm NMDA wyzwala synaptogenezę i neuroplastyczność w obszarach mózgu, takich jak kora przedczołowa. Niektóre badania nad dekstrometadonem sugerują słabą modulację receptora sigma-1, co może również przyczyniać się do właściwości przeciwdepresyjnych lub neuroprotekcyjnych.W przeciwieństwie do racemicznej metadonu, powinowactwo (R)-metadonu do receptora opioidowego μ jest 10–100 razy słabsze. Oznacza to brak typowej euforii, innych efektów powiązanych z odurzeniem opioidami, lub objawów odstawiennych oraz zdecydowanie mniejsze ryzyko wystąpienia uzależnienia czy zagrażającej życiu depresji oddechowej.
W badaniach na gryzoniach, dekstrometadon wywoływał szybkie i długotrwałe działanie przeciwdepresyjne w modelach wymuszonego pływania i wyuczonej bezradności, porównywalne lub silniejsze niż ketamina, ale bez psychotomimetycznych skutków ubocznych. Firma Relmada Therapeutics (nazwa kodowa dla dekstrometadonu w tej firmie to REL-1017 lub REL-107 w późniejszych fazach) przeprowadziła badania kliniczne fazy 1–3. Wyniki fazy 2 (2020–2023) wykazały szybki początek działania (w ciągu kilku dni) i dobrą tolerancję, wraz z poprawą w skalach oceny depresji (MADRS, HAM-D) w porównaniu z placebo. Nie odnotowano żadnych efektów dysocjacyjnych ani halucynogennych, w przeciwieństwie do ketaminy lub esketaminy. Faza trzecia dała wyniki ieszane, ale obiecujące: jedno duże badanie osiągnęło główne cel dla poważnych zaburzeń depresyjnych (MDD), co doprowadziło do trwającego przeglądu regulacyjnego w celu potencjalnego zatwierdzenia tego związku jako nowy lek przeciwdepresyjny.
Obecnie trwają kolejne badania kliniczne. Jeśli wyniki się potwierdzą, może to oznaczać powstanie nowej klasy szybko działających leków przeciwdepresyjnych, które oddziałują raczej na układ glutaminianergiczny (np. ketamina, Blixeprodil) niż monoaminergiczny (np. SSRI, SNRI, MAOI).
Autor tekstu: horsii
